2008年 12月 15日

続・ハエのがん

ハエ(Drosophila)のがんのレビューです。
ハエのがんの研究から得られた知見が、どの程度ヒトのがんの解明や治療に役立つのか興味深いところです。

David Bilder
Epithelial polarity and proliferation control:links from the Drosophila neoplastic tumor suppressors
GENES & DEVELOPMENT 2004 Aug 15;18(16):1909-25.

このレビューでは、
lethal giant larvae(lgl)、disks large(dlg)、scribble(scrib)の、ひとつのpathwayで働く3つのがん抑制遺伝子について紹介していて、大まかに3つのセクションに分かれています。

1、3つの遺伝子の機能
2、ヒトのがんとハエのがんの類似点
3、polarityとproliferationが共働する機構

前回に引き続き、今回はヒトのがんとどのくらい似てるのか、から書きます。

●ヒトのがんとハエのがんはどのくらい近いのか
ハエの1遺伝子の変異でヒトのがんと似た現象が起こる。
nTSG変異細胞はApoptosisもする。
Apoptosis耐性は過剰な増殖と関係ない。
ハエのがんもヒトのがんも異数化、多核化しない。
ハエのテロメーゼはテロメアの伸張に無関係。
ハエの3つのnTSGのうちひとつの変異で十分である。
ハエはひとつ、ほ乳類は複数の変異ががん化に必要。
それは寿命の長さの違いによるものではないか。
ハエでは、ほ乳類のようなバックアップやチェックポイントがない?
nTSG変異細胞が全てがん化するわけではない。imaginal diskだったら必ずなるけど。
増殖の遅い細胞の場合、周囲の細胞との競争によってApoptosisしたりする。(Myc関係)
nTSGの変異によるがん化は(ヒトのハエのも)独自のpathwayにを持っている。

●cancerで、脊椎動物のnTSGの役割は何か。
Scribはひとつの(hScrib)
Dlgは4つの(hDlg,Chapsyn-110,NE-Dlg,PSD-95)
Lglは2つの(Llgl1,Llgl2)
ホモログがある。
nTSGは進化的に保存されている。
ほ乳類のnTSGホモログはがん化を制御する。
がん化蛋白は、例えばp53の場合のようにがん抑制蛋白と結合し不活化する。
そのひとつの対象はPDZ蛋白である。
ヒトパピローマウィルスHPV(子宮頸がんウィルス)の場合、E6はがん抑制遺伝子であるp53と結合し分解することで発癌に寄与している。E6はそれ以外にもhTERTの再活性化やPDZドメインを持つたんぱく質を分解することで発癌に寄与している。
そして実際、HPV陽性の悪性腫瘍にはhScribの活性がない。

●ほ乳類の表皮での極性と増殖のコントロール
あんまりだから割愛



ハエでのがんの研究はそれなりにヒトのがんの研究に役立つようです。
今回nTSGの例のように進化的に保存された遺伝子であれば、バックアップもチェックポイントもない非常に単純な系で、ヒトのがん研究が出来るので有益であるようです。
実際Scribでは研究が進み、Scribの欠損がApoptosis耐性を与える事で細胞のがん化を促進するそうです。あれ?ハエのと機能違う?


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by koretoki | 2008-12-15 14:27


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